Статьи

Лучевая терапия – один из ведущих методов лечения онкологических больных. Специалисты Национального медицинского исследовательского радиологического центра Минздрава России, Института молекулярной генетики РАН и Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН показали, что эффективность лучевого лечения возрастает при одновременной суицидной генной терапии.

Первые результаты, полученные при использовании комбинированного метода для лечения аденокарциномы мышей, изложены в журнале Доклады Академии наук (О.А. Безбородова и др., «Противоопухолевая эффективность комбинированной генной и лучевой терапии у животных», Доклады Академии наук, 2016, 470, № 4).

При суицидной генной терапии в организм вводят малотоксичное пролекарство, а в раковые клетки – ген фермента, который превращает пролекарство в токсичный препарат, вызывающий гибель раковой клетки. В качестве суицидного гена часто используют FCY1 – ген цитозиндезаминазы дрожжей. Взаимодействие этого фермента с пролекарством 5-фторцитозином (5-FC) приводит к образованию 5-фторурацила, токсичного для делящихся клеток.

Исследователи обнаружили, что эффективность суицидной терапии возрастает, если в клетки опухоли одновременно с суицидным геном вводить ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Этот фактор стимулирует рост, развитие и дифференцировку клеток иммунной системы, в том числе гранулоцитов и макрофагов, усиливая иммунный ответ.

Учёные создали генно-инженерную конструкцию, несущую оба гена, и проверили её действие на мышах, которым подкожно пересаживали клетки аденокарциномы толстой кишки мыши. На 7-й день роста опухоли, когда её объём достигал 100 мм3, животным прямо в опухоль вводили генную конструкцию.

После этого часть мышей в течение 10 дней получала внутрибрюшинные инъекции пролекарства 5-FC, которое под действием фермента расщеплялось, образуя 5-фторурацил. Мышам второй группы однократно ввели в вену 5-фторурацил, животным третьей, контрольной, группы – буфер. На 17-е сутки, когда курс лекарственной терапии завершился, каждую группу разделили на две подгруппы. Животным одной подгруппы опухоль облучили, другой – нет.

Спустя ещё 10 суток исследователи оценили объём опухолей.

Генотерапия существенно снизила скорость роста аденокарциномы, её объём составил лишь 24% от контроля, но при сочетании с облучением эффективность лечения возросла вдвое, объём опухоли составил всего 10%. Сочетание облучения с инъекцией 5-фторурацила задерживало рост опухоли существенно слабее. Однократное локальное облучение без сопутствующей генотерапии на рост опухоли не повлияло.

По мнению исследователей, комбинированное лечение оказалось таким эффективным благодаря многофакторному влиянию на опухоль.

Метаболиты, которые образуются при ферментативном расщеплении пролекарства, влияют на структуру ДНК раковых клеток, что повышает их чувствительность к облучению. Клетки, гибнущие в результате действия системы «суицидный ген – пролекарство», выделяют опухолевые антигены, которые привлекают клетки иммунной системы, а их стимулирует GM-CSF.

Привлечение иммуннокомпетентных клеток к опухоли подавляет её рост.

Исследователи надеются, что такой вариант комбинированного воздействия открывает новые перспективы лечения злокачественных опухолей как в качестве самостоятельного лечения, так и в качестве дополнения к существующим стандартным методам лечения.